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Introducción a la Mecánica Molecular


La mecánica molecular corresponde muy bien a la imagen de las moléculas que nos forma la espectroscopía de infrarrojo (IR): describe a las moléculas como "palitos y bolitas".    Recordemos que en IR asignamos una frecuencia de vibración a un enlace determinado suponiendo que el enlace actúa como un resorte.  La mecánica molecular generaliza esta línea de razonamiento y supone que todos los enlaces corresponden a "resortitos".  Del mismo modo, también supone que todos los átomos tienen radios constantes (con ciertas restricciones) y masas constantes.  Veamos en más detalle lo que esto significa.

Los métodos de mecánica molecular también reciben el nombre de "campos de potenciales".  ¿Qué es un campo de potenciales?  Es un sistema de ecuaciones y parámetros que describen el comportamiento de un sistema químico.  Para entender el concepto de campo de potenciales necesitamos conocer dos términos básicos:

Tipos de átomos.

Un tipo de átomo es un intento de describir el comportamiento de un átomo en un ambiente determinado.  Supongamos que queremos describir el comportamiento de (modelar) una serie de alcanos lineales.  Vemos que todos los alcanos están formados por C y H, así que en este caso tenemos dos tipos de átomos que difieren claramente en tamaño y masa.  Ahora, ¿qué sucede si incluimos otras especies?, digamos, alcoholes.  Ahora ya tenemos, obviamente, un tercer tipo de átomo, el O.  ¿Realmente es así de obvio, que solamente tenemos tres tipos?  Si revisamos el comportamiento de los alcoholes, veremos que el comportamiento de los átomos depende del ambiente que los rodea.  Específicamente, un H en un C-H y un H en un O-H no poseen el mismo comportamiento: el O-H puede participar en puentes de hidrógeno muy fuertes (semejantes a los del agua) mientras que el C-H por lo común no participa en puentes de hidrógeno tan fuertes.  Parece que tenemos dos tipos de H.  Del mismo modo, un C en un C-O, es ligeramente más electrofílico que un C en un C-C (debido a la mayor electronegatividad del O con respecto al C).  Así que empezamos a distinguir los átomos de acuerdo al ambiente que los rodea: H-C, H-O, C-C, C-O.
¿Cuáles criterios usamos para decidir si necesitamos un tipo de átomo adicional?  Lo más sencillo es el número atómico, pero el número atómico por sí sólo no proporciona suficiente detalle para caracterizar el comportamiento de un átomo.  Ya hemos visto que otro criterio puede ser otro átomo al cual está enlazado el que nos interesa (C-C vs C-O).  Un criterio intermedio es la hibridación. Es claro que un átomo sp3 difiere de un sp2 y de un sp.  Por ejemplo, volviendo a nuestro caso hipotético de modelado de alcanos lineales y evitamos los alcoholes, con la esperanza de simplificarnos la vida, y en su lugar tratamos de modelar alquenos, veremos que hemos sido burlados de nuevo.  Un C-C y un C=C son claramente diferentes: en el primero, los átomos de C son tetraédricos, mientras que en el segundo son planos.  El enlace C-C tiene una longitud promedio de 1.54Å, mientras que el C=C es en promedio de 1.37Å.  Los ángulos de enlace de un C sp3 son de 109.5°, mientras que para el sp2 son de 120°.  Por lo tanto, necesitamos dos tipos de C para describir adecuadamente alcanos y alquenos.
En resumen, definir tipos de átomos nos ayuda a modelar más fielmente un sistema químico.
 

Funciones de energía potencial.

Enlaces químicos

Tomemos un enlace químico cualquiera y veremos que consta de dos átomos "separados" por una cierta distancia.  En realidad, por "separados" queremos decir que sus centros están separados por una distancia (longitud de enlace) igual a la suma de sus radios atómicos.  El valor de estos radios es determinado, muchas veces, experimentalmente (p. ej., por rayos X). Por supuesto que las longitudes de enlace no tienen valores fijos.  Podemos estirar o comprimir un enlace.  El ejemplo más común proviene de la espectroscopía de infrarrojo (IR).  La espectroscopía de IR visualiza a los enlaces como "resortes" y a los átomos como "masas".  Entonces podemos describir el comportamiento de los enlaces químicos como si fueran resortes verdaderos: a cada enlace le corresponde una constante de fuerza determinada por la ley de Hooke.  Diferentes enlaces, esto es, enlaces entre diferentes tipos de átomos poseerán constantes de fuerza con distintos valores.  Ahora bien, la ley de Hooke tiene una forma como la siguiente:

f  = kx2

Esto significa que la fuerza, f,  requerida para estirar un resorte es directamente proporcional al cuadrado de la elongación (x).  Esta función describe la energía potencial del resorte: el resorte almacena toda la energía gastada para estirarlo y, si queremos, podemos recuperarla completamente (suponiendo un resorte ideal).  Hay que fijarnos que en la fórmula interviene sólo la elongación, no importa mucho la longitud inicial del resorte.  En modelado molecular nos gusta ser un poco más explícitos, dado que podemos tener elongaciones positivas y negativas (estiramiento y compresión) así que expresamos la elongación como la diferencia entre la longitud que presenta el enlace en un momento dado y la longitud llamada "de equilibrio" (leq).  Esto resulta en una función como sigue:

f  = kl(l-leq)2

La longitud de equilibrio es la longitud a la cual no necesitamos aplicar ninguna fuerza para mantener los átomos a esa separación: la energía potencial del enlace es un mínimo.  Cuando un enlace presenta su longitud de equilibrio, decimos que está "relajado" y al proceso de liberar la energía potencial en exceso por encima del mínimo le llamamos "relajación".  Así, por ejemplo, un enlace C-C está relajado cuando su longitud es de 1.54Å y los enlaces dobles C=C del benceno están relajados a una longitud de 1.40Å.

Angulos de enlace

De un modo similar, podemos considerar como resortes a los ángulos de enlace y representar su comportamiento con una función similar a la de los enlaces, sólo que ahora la "elongación" sería la diferencia entre el ángulo en un momento dado y el ángulo de equilibrio:

f  = ktheta(theta-thetaeq)2

El concepto de ángulo de equilibrio es muy similar al de longitud de equilibrio: el ángulo en el que la energía potencial de los átomos es mínima.  Por ejemplo, los ángulos H-C3-H del metano están relajados cuando tienen un valor de 109.5° y los ángulos H-C2-H del eteno, cuando su valor es de 120°.   Del mismo modo que con los enlaces, el desviar un ángulo de su valor de equilibrio implica que la energía gastada en la deformación está almacenada como energía potencial.

Angulos de torsión

El caso de las torsiones es un poco más complejo, porque las torsiones, en general, no tienen valores de equlibrio, aunque sí presentan mínimos de energía potencial.  Otro aspecto que complica la descripción de las torsiones es su comportamiento cíclico con respecto al ángulo de torsión: después de una vuelta completa (360°) su comportamiento es igual que al empezar.  Al considerar los diversos tipos de funciones, vemos que las funciones trigonométricas cumplen con los requisitos: son cíclicas con respecto al ángulo de torsión y poseen mínimos (ajustables).  En muchas ocasiones utilizamos funciones del tipo:

f = ktor(1-sen(m*thetator))

A veces, nos referimos a las funciones de energía potencial simplemente como "potenciales".  Cabe aclarar que los potenciales enumerados anteriormente no cubren todas las necesidades del modelador molecular, podemos definir potenciales para puentes de hidrógeno, para enlaces peptídicos o glicosídicos, para repulsiones 1,3 y 1,5 (también llamadas "de Urey-Bradley"), para interacciones electrostáticas y otros más, de acuerdo a los objetivos del modelador.  Las constantes de las funciones y los valores de equilibrio reciben el nombre conjunto de "parámetros".

Campos de potenciales y parametrización

Con los conceptos de tipo de átomo y funciones de energía potencial podemos definir el concepto de campo de potenciales: un conjunto completo de tipos de átomos y potenciales asociados, suficiente para reproducir el comportamiento de una familia de moléculas.  Por potenciales asociados entendemos una familia de funciones de energía potencial aplicables a todas los fragmentos estructurales no redundantes posibles entre los tipos de átomos que nos interesan. Por comportamiento entendemos cualesquier cantidad(es) o propiedad(es) que pueda(n) interesarnos en un caso específico.  Veamos un ejemplo con más detalle: supongamos que queremos reproducir el comportamiento conformacional de los hidrocarburos saturados de cadena lineal.  Los únicos átomos que tenemos que considerar son C sp3 e H, lo cual resulta en dos tipos de átomos, C3 y H, respectivamente.  Los fragmentos estructurales posibles son:
Enlaces:         C3-C3 y C3-H
Angulos:        C3-C3-C3, H-C3-C3 y H-C3-H
Torsiones:     C3-C3-C3-C3, H-C3-C3-C3 y H-C3-C3-H

No incluimos C3-C3-H y C3-C3-C3-H porque serían redundantes.  El número total de parámetros que debemos determinar es de:
2*enlaces + 2*ángulos + 2*torsiones = 4 + 6 + 6  = 16.
Al proceso mediante el cual determinamos los valores óptimos de los parámetros le llamamos "parametrización" (o tal vez, en español más correcto, calibración).  La parametrización la llevamos a cabo ajustando los parámetros para que reproduzcan el comportamiento conformacional de moléculas sencillas tales como, etano, propano, butano y pentano.  Una vez que hemos parametrizado nuestro campo de potenciales podemos reproducir (o mejor aún: predecir) el comportamiento conformacional de cualquier hidrocarburo de cadena lineal por lo cual podemos decir que tenemos un campo de potenciales para hidrocarburos saturados de cadena lineal.
Supongamos que alguien poco familiarizado con nuestro campo de potenciales intenta calcular la  estructura del butadieno, como el butadieno incluye el fragmento estructural C=C, que no está incluido en nuestro campo de potenciales debemos tener cuidado de programar un mensaje de error que le diga: "No se puede".  Aquí hay que proceder con mucha cautela.  Supongamos que ahora esta persona trata de calcular la estructura de un hidrocarburo ramificado.  Examinando las combinaciones de enlaces, ángulos y torsiones podemos concluir que también podemos modelar algunos hidrocarburos saturados ramificados, pero CUIDADO, nuestros parámetros tomaron en cuenta solamente moléculas lineales, por esto no incluimos efectos de amontonamiento estérico que suelen afectar el comportamiento de las moléculas ramificadas.  Así que aunque nuestro campo de potenciales pueda calcular una molécula ramificada, los resultados tendrán poco valor porque estaremos usando el campo de potenciales fuera de contexto.
Por lo común nos interesa modelar moléculas con mayor variedad funcional que los hidrocarburos saturados.  ¿Qué sucede cuando tratamos de ampliar nuestro campo de potenciales a otros grupos funcionales?  Si quisiéramos añadir alquenos a nuestro ejemplo anterior tendríamos que añadir un tipo de átomo para carbono sp2(C2) y considerar los siguientes fragmentos adicionales :

Enlaces:         C2=C2,
                     C2-C3,
                     C2-H
Angulos:        C2-C2-C2,
                     C3-C2-C2,
                     C2-C3-C2,
                     C3-C3-C2,
                     C3-C2-C3,
                     H-C2-C2,
                     H-C2-C3,
                     H-C3-C2,
                     H-C2-H
Torsiones:     C2-C2-C2-C2,
                    C3-C2-C2-C2,
                    C2-C3-C2-C2,
                    C3-C3-C2-C2,
                    C3-C2-C3-C2,
                    C3-C2-C2-C3,
                    C3-C3-C3-C2,
                    C3-C3-C2-C3,
                    H-C2-C2-C2,
                    H-C3-C2-C2,
                    H-C2-C3-C2,
                    H-C3-C2-C3,
                    H-C3-C3-C2,
                    H-C2-C2-H,
                    H-C3-C2-H

lo cual añade 2*3 + 2*9 + 2*15 = 54 nuevos parámetros a nuestro campo de potenciales  Por supuesto que al añadir heteroátomos con sus dobles y triples enlaces el número de parámetros aumenta increíblemente.  Entonces, ¿cuál es la ventaja de la mecánica molecular?  Hay varias: primero, que aún y cuando haya que determinar muchos parámetros, una vez que están determinados no tenemos que molestarnos de nuevo en hacer los cálculos (a diferencia de los métodos semiempíricos y ab initio, que tienen que calcular el enlace entre dos átomos cada vez); segundo, las funciones de potencial poseen formas algebraicas muy sencillas (inclusive las trigonométricas podemos expresarlas como series de potencias) y las computadoras son especialistas en calcular ese tipo de funciones por lo cual los cálculos son extremadamente rápidos; tercero, no siempre es necesario calcular todos los fragmentos no redundantes porque podemos utilizar diversos trucos para reducir el número de parámetros que hay que determinar, p. ej., podemos definir fragmentos frecuentes (metilos y metilenos, entre otros) como átomos unificados, o sea, como superátomos de modo que nos ahorramos el cálculo de varios enlaces y ángulos; cuarto, y tal vez más importante, podemos hacer nuestro campo de potenciales tan restringido como queramos.  Digamos que queremos modelar azúcares, entonces podemos evitar los parámetros de ácidos carboxílicos, ésteres y éteres de cadena abierta.  Para determinar nuestros parámetros nos limitamos a los azúcares simples y tal vez algunos azúcares dobles.  Existen campos de potenciales para nucleótidos y nucleósidos, para péptidos y proteínas, para carbohidratos, para hidrocarburos saturados e insaturados, e inclusive para simular efectos de solvente en proteínas.  Los hay que pretenden predecir solamente geometrías estructurales, otros especializados en diferencias de energía conformacional, para energías de solvatación o para diferencias de energía de formación.  En principio es posible desarrollar un campo de potenciales para simular una propiedad cualquiera de una familia restringida de moléculas.
Curiosamente, la mecánica molecular ha tratado más que nada de predecir estructuras y diferencias energéticas, mientras que la predicción de propiedades tales como actividad biológica con base en la estructura molecular queda más dentro del campo de QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships, relaciones cuantitativas entre estructura y actividad) tal vez porque, tratándose de efectos sobre seres vivos, el efecto de modificaciones estructurales tiende a no ser aditivo.  Modificaciones estructurales pequeñas pueden tener un gran efecto sobre el reconocimiento por receptores celulares, o en la absorción a través de la membrana celular, etc.
 

Ejercicios de entrenamiento con MOLGEN

Construcción de moléculas en MOLGEN

Para construir una molécula utilice la opción BUILDER dentro de MOLGEN.  Será necesario añadir los átomos uno por uno utilizando la opción ATOM ADD dentro de BUILDER.  Una vez que uno selecciona ATOM ADD, verá un menú con una variedad átomos que puede utilizar.  Seleccione el atomo de interés y entonces aparecerá un menú con todas las hibridaciones utilizables.  Seleccione la hibridación que considere más adecuada y verá que aparece dicho átomo en una mini-ventana.  Una vez que esté convencido que es la hibridación que desea, haga click en cualquier punto de la ventana principal. Las líneas rojas que aparecen en el átomo son valencias libres.  Para añadir un átomo enlazado al primero, hay que añadir el átomo nuevo directamente sobre la punta de la valencia libre.  Proceda así hasta que termine de construir la molécula.  Si comete un error y desea borrar un átomo, utilice la opción (ATOM) DEL, situada inmediatamente abajo de ATOM ADD.  Para girar la molécula, utilice los círculos concéntricos de la esquina inferior izquierda.  Entre más cerca del centro haga click, la rotación será más lenta.

Análisis conformacional de moléculas sencillas: etano y butano

Construya una molécula de etano en MOLGEN y determine el perfil de energía potencial para la rotación alrededor de la torsión H-C-C-H.  Haga los cálculos con pasos de 30°, 15° y 5°.  Reporte los perfiles de rotación como gráficas de dispersión X-Y y como gráficas de radar.  Para entregar la primera semana de mayo de 1999.  Pueden enviar el archivo por vía electrónica o hacerme llegar una copia impresa.
Un perfil de rotación indica cuál es el cambio de energía conformacional cuando una torsión varía.  Para determinar el perfil de rotación, una vez que tenga la molécula de etano lista, vaya al menú de MM2 CALCULATIONS.  Una vez ahí, seleccione MONITORING-E (que significa, "obtener el mínimo monitoreando la energía conformacional").  Seleccione ROTATION BOND y entonces haga click sobre cada uno de los átomos de C.  Verá que aparece un marcador indicando que el enlace ha sido definido.  Bajo STEP elija el tamaño de paso que desee para la rotación (esto es, cuántos grados avanzará la torsión para efectuar cada cálculo así, si elige un paso de 30° el número total de pasos será 360°/30° = 12 pasos).  Entre más pequeño sea el número de pasos, mayor será la resolución de la gráfica, pero el número de cálculos será mucho mayor.  Una vez que MOLGEN termine los cálculos, habrá generado un archivo con extensión *.con.  Excel puede importar este tipo de archivo, dado que no es más que un archivo de texto.

Análisis conformacional de anillos: ciclohexano silla y bote torcido

Construya un a molécula de ciclohexano en confomación silla y optimice la geometría con MM2. Anote la energía conformacional reportada.  Haga lo mismo con un ciclohexano en conformación de bote torcido y compare la diferencia en energía con el valor reportado en "Stereochemstry of Organic Compounds" de Allinger, et al.  Para entregar la última semana de mayo de 1999.


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